Tengen toppa Gurren Lagann se déroule dans un futur lointain où l'humanité a été forcée à vivre sous terre, créant des civilisations souterraines isolées. Ces villages n'ont aucun contact avec la surface ni avec les autres villages souterrains. Les tremblements de terre étant fréquents, faisant des dégâts aux villages, des individus, appelés « excavateurs », sont désignés pour creuser plus loin sous terre.
Simon, un excavateur de 14 ans orphelin depuis un séisme qui a tué ses parents, habite le petit village de Jiiha. Après avoir découvert une clé de perceuse sous terre, il y découvre aussi « un grand visage » dans son tunnel. Il est attrapé par l'ancien en allant chercher Kamina pour lui montrer sa trouvaille, mais sa punition est interrompue par l'écroulement du plafond de la caverne du village, causé par un énorme robot. Une fille, Yôko, apparaît et essaie de lutter avec le robot avec un sniper. Simon emmène Kamina et Yôko au « grand visage » qu'il avait trouvé plus tôt et découvre que la clé de perceuse peut être utilisée pour activer un petit robot, qu'il utilise pour détruire l'intru et creuser jusqu'à la surface.
C'est à l'extérieur que Simon et Kamina découvrent qu'il existe davantage de grands robots, appelés Gunmen, qui sèment la terreur parmi les habitants de la surface.
